角膜移植是第一个并且仍然是最常进行的人体移植手术。然而，根据法国圣艾蒂安大学医院的 Philippe Gain 教授等人 2016 年的一篇论文，全世界 70 名患者中只有一名可以使用供体角膜，世界上 53% 的人口无法获得这种重要组织。
Gain 教授报告说，在全球范围内，角膜移植的主要适应症是 Fuchs 营养不良 (39%) 圆锥角膜 (27%) 和传染性角膜炎后遗症 (20%)。在新西兰，供体角膜短缺率约为 50%，圆锥角膜占病例的 40% 以上，是全球报告的圆锥角膜移植手术比例最高的国家。然而，新西兰国家眼库主席兼奥克兰大学眼科主任 Charles McGhee 教授在 2021 年的一项研究中表示，随着角膜交联 (CXL) 的出现，这一比例已显着下降。
眼科医生和创始人 Gilad Litvin 博士说，除了围绕角膜捐赠的文化问题（参见下文“为什么缺乏捐赠的角膜？”），超过 50% 的人口生活在没有组织库或角膜专家的国家，以色列合成角膜公司 CorNeat Vision 的主席兼首席医疗官。“即使有供体组织，也有大约 20-25% 的患者不适合移植，”他说。
正是这种供体角膜短缺和移植物排斥风险的结合，让世界各地的研究人员寻求替代方案，从 3D 打印或实验室生长的角膜到全合成假体（角膜假体或 KPro）和细胞重编程技术。根据 Allied Market Research 的 2021 年报告，那些成功的人将拯救视力、改善生活并确保自己在全球人工角膜和角膜植入物市场中占据重要份额，预计到 2028 年将达到 6.5619 亿美元。正如 Litvin 博士所说，“人造角膜的成功与否有很大关系。”
合成溶液
2021 年 1 月，CorNeat 宣布已为人类 78 岁的 Jamal Furani 植入了全合成角膜。Furani 的水肿使他失明了十年。今年早些时候，利特文博士在家中拜访了弗拉尼，并说他看到了自己变得多么独立。“他保留了相同的视力（就像他第一次接受移植时一样）——由于他患有糖尿病和视网膜问题，这有点受损——但光学和整合概念已经得到证实，现在他已经结束了植入后一年。在此之前，他已经有十年没见过了，所以这非常具有戏剧性。”
他说，植入物是完全合成的，没有干细胞参与。“拒绝没有问题，因为作为完全惰性的聚合物底物，它不会产生炎症反应。然而，集成存在一些问题——需要几次尝试才能完善设备的配置以适应解剖结构，并且使外科医生能够植入该程序非常困难。”
此后，又有七名患者接受了 CorNeat KPro，并计划在未来几个月内进行更多的植入。利特文博士说，CorNeat 还打算启动一项多中心临床试验，以获得欧洲 CE 标志和美国食品和药物管理局的批准。“我们希望在 2023 年底前获得批准。我们还开始与中国进行讨论，那里的纸巾非常短缺，需求量很大；他们有设施，但他们没有很多捐款。有超过 500 万患者在排队，但每年只有 5,000 例移植。”
在 Furani 的开创性移植手术五个月后，同样在以色列，EyeYon Medical 的 EndoArt 合成角膜获得了 CE 批准。EyeYon 联合创始人兼首席执行官 Nahum Ferera 表示，植入其公司的角膜聚合物膜是一种微创外科手术，可能有助于避免或延迟内皮功能障碍患者的内皮移植。虽然它可能有助于减少对供体角膜的需求，但 EndoArt 不会替代患者的角膜，目前仅用于治疗角膜水肿。
在韩国，2021 年 8 月，该国食品和药物安全部授予 Te Bios Co 的 C-Clear 创新医疗器械名称，使其更接近成为第一个在当地获得批准的人工角膜。根据韩国生物医学评论的一项研究，C-Clear 由一个可传输光线以确保视野的核心和一个具有多孔结构的裙边组成，该裙边有助于与组织连接，同时最大限度地减少炎症反应。
对塑料说不
英国布拉德福德大学工程与信息学学院副教授 Farshid Sefat 博士采取了不同的策略，他说他的团队正在接近完善一种用于生长再生干细胞的生物聚合物角膜“支架”。新系统将创建多层，更接近地模仿眼睛的自然设计，厚度约为 500 微米。他说，这项技术可以治愈因角膜受损而导致的失明。
言归正传，BIENCO 是一个于 2021 年 12 月成立并由悉尼大学教授 Gerard Sutton 领导的国际财团，专注于开发用于治疗角膜失明的生物工程眼组织。“BIENCO 正在研究一种没有塑料碎片的完全生物工程角膜。但我们计划生产可以解决特定角膜疾病的角膜层，”萨顿教授说，并补充说，根据他的经验，所有假体 KPro 都存在组织整合问题。“（在新西兰和澳大利亚）圆锥角膜通过 CXL 得到了成功的治疗，但仍然是世界范围内的一个问题。Fuchs 的营养不良通过我们正在生物合成的单层细胞替代物进行治疗。然而，在发展中国家，感染和创伤是最常见的适应症，需要全层移植。我们目前正在从皮肤中提取人体胶原蛋白，并将其转化为用于角膜的透明胶原蛋白。我们可以在该结构内对
细胞进行生物打印。我们希望在今年的第二轮融资中取得成功，但上架产品还需要五年时间。”
时光倒流
探索几条非塑料路线的是奥克兰大学的 Trevor Sherwin 教授和他的团队。“在我看来，在培养皿中培育人造角膜然后将其移植到患者体内的想法是一种略显陈旧且复杂的解决方案。当穿透性角膜移植术是首选手术但我们没有足够的角膜时，很多这种想法就产生了。”
Sherwin 教授说，角膜外科医生现在正在做更多的组件手术，例如 Descemet 的剥离内皮角膜移植术 (DSAEK) 和 Descemet 的膜内皮角膜移植术 (DMEK)。因此，他更感兴趣的是提供一个可供眼科专家选择的潜在治疗工具箱，“而不是仅仅为了修复生病的内皮而种植整个角膜，”他说。
奥克兰大学团队正在使用从角膜组织中分离出的成体干细胞。Sherwin 教授说，与英国的 A/Prof Sefat 一样，他们正在研究建造新型支架，该支架可用作将细胞输送到角膜或细胞可以在其上生长的载体。“支架是由从 hoki 鱼镜片中获得的晶体蛋白制成的。我们推断，如果我们可以使用晶体透镜制造新的支架，那么我们应该有一个角膜组织，它具有良好的光学特性和非常小的免疫原性反应。”
Sherwin 教授的潜在解决方案中最优雅的可能是细胞重编程。“当蝾螈失去肢体时，人们过去认为修复机制是干细胞从身体流向受伤部位，然后他们会开始重新长出肢体。但损伤部位的细胞实际上会重新编程到更早的发育时间，因此它们可以从头开始制造骨骼、血管和神经。在某个地方，人类失去了这样做的能力。但我们并没有失去这样做的分子，而且我们已经证明，在适当的兴奋剂下，它们仍然有能力。从本质上讲，如果你能正确地对细胞进行重新编程以说‘再次制造角膜’，那么角膜是一种相当容易再造的组织。”
通过用生长因子和类固醇混合物处理成人角膜细胞，该团队设法使它们表达通常仅在胎儿角膜中产生的胶原蛋白。Sherwin教授说，他们将其应用于圆锥角膜组织，它也制造了这种新的胶原蛋白并开始增厚角膜。“我们在体外和绵羊身上进行了该实验，结果表明，通过提供这种生长因子和类固醇，细胞开始制造这种胶原蛋白类型，但一旦我们撤回它，从头合成的胶原蛋白就会减少。我们相信细胞会恢复到类型。这种重编程的美妙之处在于，你不应该像干细胞植入物那样担心引入流氓、致癌细胞的可能性。”
与为每位患者定制的合成角膜相比，许多患者都可以使用细胞重编程，Sherwin 教授解释说，通过角膜移植，如果患者拒绝它，您可以使用 ABO 血型分型，这很容易被覆盖通过少数细胞系。“如果你去进行人类白细胞抗原 (HLA) 匹配，你可能需要更多，但基本上，你可以建立一个干细胞库，这样你就可以说，例如，‘这个病人需要 53 型细胞’。 ”
基质上的芯片
在从事角膜组织工程工作 15 年后，2018 年 5 月，英国纽卡斯尔大学的 Che Connon 教授团队宣布，他们已经使用一种廉价的现成 3D 打印机生产了角膜基质。然而，它有局限性，康农教授说。“这在很大程度上是一项概念验证工作，表明你可以挤出含有角膜基质细胞的生物墨水，并创造出与角膜基质形状相同的细胞和生物墨水排列。它没有适当的透明度、机械强度或结构，没有这些我们就无法获得功能。” 这与具有数十纳米分辨率的角膜胶原纤维相结合，
然后，该团队将重点转向研究细胞如何将自己排列成高度复杂的组织，其中排列整齐的细胞会产生排列整齐的胶原蛋白。“（能够复制）这意味着您可以生成与天然角膜基质相同的非常复杂的组织，”康农教授说。这项技术现已被分拆成自己的公司 3D Bio Tissues，该公司正在开发临床试验，以将这些实验室种植的角膜推向市场。
“使用我们所谓的组织模板平台，我们在工程角膜基质方面也取得了非常惊人的进展，”康农教授说。“因为我们构建了角膜，所以我们可以在构建时嵌入东西。我们有一名博士生正在研究如何为可以嵌入实验室培养角膜的芯片供电。这是一个很大的进步，因为你可以使用芯片来测量眼压，或者你可以在里面放一个摄像头，摄像头可以指向眼睛并观察那里的某些东西，或者向外看。” 生物电子学的障碍之一是将芯片集成到宿主组织中，这通常会导致排斥，但如果你可以将它嵌入到工程角膜中，你可以解决其中的一些集成问题，他说，所以除了正常的角膜移植问题之外，您应该没有任何问题。“我们的目标是生产与供体角膜相同的实验室培养角膜，在细胞类型、胶原蛋白排列和其他细胞外基质成分及其机械性能方面，外科医生将无法区分在我们正在生成的组织和他们习惯处理的供体组织之间。”
为什么捐赠的角膜很少？
捐赠行为本身就是角膜供应的障碍之一，Aaron Ong 博士、Charles McGhee 教授、Nigel Brookes 和 Jie Zhang 博士在2022 年 5 月的NZ Optics中写道。“与我们的澳大利亚同行不同，他们通过 DonateLife 网络积极筛查所有死亡为潜在的眼睛捐赠者，这里（新西兰）缺乏类似的捐赠者筛查项目。”*
2020 年，新西兰有 119 次眼睛捐赠，相当于每百万人口大约 24 次捐赠，而 2016 年美国为每百万人 419 人，英国为每百万人 87 人。不幸的是，仅捐赠角膜的数量还不够图片 – 新加坡国家眼科中心 Jodhbir Mehta 教授等人在 2020 年发表的一篇论文称，据报道，由于供体感染筛查异常或内皮细胞密度 (ECD) 低，大约三分之一的供体角膜组织不适合移植手术，从出生起每年下降约 0.6%。
在英格兰，2020 年引入了选择退出供体系统（每个人都自动同意器官捐赠，除非他们另有正式规定），但它不包括角膜缘干细胞，这是角膜再生的关键，以及死者的亲属仍然可以禁止采集供体组织。在新西兰，《人体组织法》（2008 年）还要求在摘取器官或组织进行捐赠之前必须征得家人的知情同意。“当家人的意愿被知晓时，一个家庭很少会‘否决’他们家人的意愿。当从未有过关于捐赠的对话时，一些家庭可能难以做出决定。这就是为什么我们鼓励每个人现在就与他们的家人、家人或密友就捐赠问题进行对话，”新西兰器官捐赠组织的丽贝卡·奥利弗 (Rebecca Oliver) 说。
然而，密歇根大学 2019 年的一项模拟发现，从 2004 年到 2014 年，美国器官移植名单上超过 50 万患者的选择退出系统将增加 4,300 到 11,400 生命年。此外，在切换到选择退出系统后2015 年退出系统，威尔士的捐赠同意率在 2018-2019 年达到了 77% 的历史新高，在系统实施时低至 58%。进一步验证来自法国让莫内大学和大学医院的 Philippe Gain 博士 2016 年的论文。在他的团队调查的 77 个角膜采购国家中，35 个（45%）使用选择加入系统，42 个（55%）使用选择退出系统，选择退出国家的人均角膜采购率更高是选择加入系统的人的七倍。
“在一些国家，认为来世不想失明的想法存在很大的文化差异，”CorNeat Vision 的 Gilad Litvin 博士解释说。“这是文化，没有人捐赠。所以你需要合作和教育。或许名人死后捐献器官，会有涓滴效应。”
